Daha önce AVXS-101 olarak bilinen Zolgensma adlı SMA ilacının nasıl ortaya çıktığı temel bilimler için bir peri masalı olarak adlandırılıyor: Zolgensma’nın hikayesi laboratuvardaki hücre çalışmalarından hayvanlardaki denemelere doğru ilerleyen ve nihayetinde hastalarda bir tedavi olacak şekilde test edilip geçerliliği kanıtlanan bir fikri anlatıyor.
Zolgensma, artık Amerikan FDA tarafından SMA hastalığını tedavi etmek üzere onaylanan ilk gen tedavisidir. 2 yaşından küçük olan SMA hastası bebeklere verilebilecektir. Devam etmekte olan klinik denemeler ise önümüzdeki yıllarda daha büyük hastalara da verilebilmesini sağlayacaktır.
Bu gen tedavisini geliştirenler tek seferlik bir tedavi olduğunu belirtmektedirler. İlaç, hasta çocuklara damardan verilecektir ve ömür boyu etkisinin sürmesi beklenmektedir.
Zolgensma’nın Hikayesi Başlıyor
Zolgensma başlangıçta çok mütevazı şekilde ortaya çıkmıştı. Kan-beyin bariyerini geçmenin bir yolu olması ve gen tedavisini beyindeki ve omurilikteki hücrelere iletmenin bir yönteminin mutlaka bulunabileceği fikri ile başlanmıştı.
AveXis şirketinin kurucusu ve Bilimsel Çalışmalar Bölümünün Başkanı olan Brian Kaspar 2018 yılında verdiği bir mülakatta şunları söylüyor (AveXis şirketi 2018 yılında Novartis tarafından satın alındı):
Kariyerim boyunca çalışmalarımın büyük bölümünü gen tedavisi alanında yürüttüm. Ve bu sürenin büyük bölümü, 2004-17 yılları arasında Ohio State Üniversitesi ve Nationwide Children’s Hospital’daki araştırma enstitüsünde, beyin ve omuriliğe molekülleri nasıl ileteceğimiz üzerinde düşünmekle harcandı. .
Avexis’in Kurucusu
Beyin-kan bariyerini (beyni zararlı unsurlardan ve kanda taşınabilecek diğer tehditlerden koruyan duvar) aşmanın pek çok yolunu denedik” diyen Kaspar bunun kafaya delikler açarak iğneler yerleştirme gibi fikirleri dahi içerdiğini belirtiyor.
Kariyerinin büyük bölümünde taşıyıcı olarak virüsleri kullanmaya odaklanan Kaspar, bu konuda şunları söylüyor:
Merkezi sinir sistemindeki nöronlara iğneler vb. ile ulaşmaya çalışmak çok fazla sayıda enjeksiyon gerektirecekti ve bu yapılabilecek bir şey olarak gözükmedi.
AAV Virüslerinin Keşfi
2000’li yılların ortalarında Kasper’ın laboratuvarı adeno-ilişkili virüsleri (AAV) taramaya başladı, ki bunların binlerce olmasa bile yüzlerce serotipi mevcuttu. Devam eden kas araştırmaları bazı AAV virüslerinin ihtiyaç duyulan doz seviyelerinde bariyeri aşabilme ve kaslara verimli bir şekilde ulaşabilme ihtimalini ortaya koymuştu.
AAV9 adındaki bir virüsün beyin ve omurilikteki önemli sinir hücrelerinde aynı işi yapabileceğini görmek için uzun yıllar sürecek çalışmalara ihtiyaç vardı. Kasper, 2009 yılında Nature Biotechnology adlı dergide yayınlanan ve baş araştırmacısı olduğu çalışmanın raporunda “SMA ve ALS hastalığının farelerdeki modellerinde son dönemde yapılan çalışmalar genin, kas içine yapılan enjeksiyonun ardından ortadan geriye doğru taşınacak olan virüsler kullanılarak iletilmesi açısından umut vaad etti” diye yazdı.
Çalışmada şu ifade de yer alıyordu: “bu hastalıkları etkili şekilde tedavi etmek için beyin kökü, omurilik ve diğer yerlerdeki nöro-dejenerasyona ulaşmayı hedefleyen (…) çok sayıda enjeksiyonun gerekmesi nedeniyle klinik çalışmalar zor olabilir“
Kaspar’ın takımı AAV’lere ve bilhassa AAV9’a odaklanarak bu virüsün bir geni yenidoğan ve yetişkin farelerde etkili şekilde önemli hücrelere iletme kabiliyetini test etti. Gerçekten de iletebildiler ve bilim adamlarının ümitlerini de aşacak şekilde başarılı oldular.
Araştırmacılar ulaştıkları sonuçlar hakkında şunları yazdılar:
“Sonuçlar AAV9 virüsünün CNS (merkezi sinir sistemi) içindeki hücrelere ulaşmadaki kendine has kabiliyetini gösterdi. Ve bilhassa yenidoğanlarda yaygın nöronal ve motor nöronlarda DNA’nın ilerletilmesini ve yetişkinlerde de damardan iletimin başarısını ortaya koydu. AAV9’un damardan basit bir uygulaması klinik olarak anlamlı olabilecektir.
Kaspar yıllar sonra mülakatta bu kez şunları söyleyecekti:
AAV9 ile iletim, aydınlatılan (ulaşılan) CNS hücrelerinin sayısını hızla arttırarak evvelden sadece birkaç tane iken daha önceden görülmemiş çok büyük sayılara götürdü. Beyin ve omurilikteki ulaşılarak tedavi edilebilen motor nöronların yüzdesini gördüğümüzde ben ve ekibim çok şaşırmıştık.
Hepimize artık anlamıştık ki spinal musküler atrofi (SMA)’yı bu şekilde tedavi etmek artık makul hale gelmişti.
Fareler Üzerindeki Çalışmalar
Sonraki dönemde SMA’ya özgü bir fare modeli üzerinde (SMNDelta 7 faresi adlı yaygın olarak kullanılan bir kobay) daha da çok çalışma yapılmaya başlandı. Bu fare modelini geliştiren de yine Ohio State Üniversitesi’nden Dr. Arthur Burghes idi; Kaspar ondan “kapı komşum olduğu için iyi bağlantılarımız vardı” diyerek söz ediyor.
2010 yılında aynı dergide Kaspar ve Burghes tarafından yayınlanan bir çalışma çok güçlü bir sonuç içeriyordu. Bu makale “SMA farelerinde doğum sonrasındaki bugüne dek görülen en güçlü kurtulma, motor işlevlerinin düzelmesi, sağkalım ve elektro fizyolojik ilerleme SMN geninin bu tek seferlik iletimi ile gerçekleşti” ifadelerini içeriyordu. scAAV9’un damardan verilmesi – hepsi de tedavi için hedef hücreler olarak görülen nöronları – kasları ve kas endotelini tedavi etmişti.
Bu çalışma 2009 yılının Kasım ayında tekrar dergiye iletildiğinde bu farelerden altısı 250 günlük olmuştu. Kaspar’ın ifadesine göre bu da onları o güne dek en uzun yaşayan SMA farelerinin arasına dahil etmiş oluyordu çünkü Delta7 kobay fareleri ortalama olarak 15 günlük iken ölüyorlardı. Farelerde, domuzlarda ve primatlarda yürütülen diğer çalışmalar da sağkalım sürelerine ulaşıldığını göstermişti.
AveXis pivot olarak belirlenen 1. faz denemesini 2014 yılının Mayıs ayında başlattı ve ilacın önce düşük bir dozunu, hiç bir güvenlik sorunu görülmemesi sayesinde de, hemen ardından yüksek dozunu Nationwide Children’s hastanesinde çalışmaya kaydolan onbeş civarındaki 1. tip SMA hastası bebekte uygulamaya başladı.
Yazının orijinalini okumak için tıklayınız (İçeriğin dili İngilizcedir).