Tedaviye Erken Başlanması Tedavi Seçiminden Daha Önemli
Yazan Marta Figueiredo, PhD
3 Ağustos 2022
Spinal Musküler Atrofi (SMA) hastası olan bebeklerde hastalığın belirtileri ortaya çıkmadan en erken sürede Disease-modifying therapy (DMT)* (Hastalık Modifiye Edici Terapi) uygulanması, tedavi uygulanmazsa erişilmesi mümkün olmayan motor beceri eşiklerine normal yaş aralığında ulaşmasını mümkün kılıyor.
Bu durum, istemli hareketi kontrol eden özel sinir hücreleri olan motor nöronlara verilen hasarın doğumdan önce başladığı düşünülen, hastalığın şiddetli bir formu olan SMA tip 1 geliştirmesi muhtemel bebekler için özellikle önemlidir.
Bunlar, SMA ile genetik olarak teşhis edilen pre-semptomatik bebeklerde Zolgensma’nın test edilmesini içeren Faz 3 SPR1NT klinik çalışmasının (NCT03505099) son verilerinin yayınlanmasının akabinde SMA tedavisinde tecrübeli iki nöroloğun sonuçlarıdır.
Çalışmanın umut verici sonuçları SMA için onaylanan diğer iki tedavinin (DMT) — Spinraza (nusinersen) and Evrysdi (risdiplam) — pre-semptomatik çalışma verileriyle tutarlıdır ki bu durum için nörologlar tedaviye başlanma zamanının tedavi seçiminden daha önemli olduğunu belirtmişlerdir.
Görüşleri “Early treatment is a lifeline for infants with SMA,” isimli, Türkçe çevirisi “Erken tedavi, SMA’lı bebekler için bir yaşam çizgisidir” olan makale ile Nature Medicine dergisinde yayınlanmıştır.
Yazarları Charlotte J. Sumner, MD ve Thomas O. Crawford, MD, Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi’ndeydi ve her ikisi de SMA DMT’leri pazarlayan tüm ilaç şirketleri için danışman olarak çalışmıştır.
SMA, SMN1 geninin her iki kopyasındaki mutasyonlar nedeniyle motor nöron ve kas sağlığı için gerekli bir protein olan SMN’in eksik üretiminin neden olduğu ilerleyici bir nöromüsküler hastalıktır. “Yedek” SMN geninin kopya sayısı, SMN2, SMA şiddetini etkiler ve daha yüksek bir sayı tipik olarak daha az şiddetli hastalığı öngörür.
Bugüne kadar SMA için üç DMT* onaylanmıştır. Hepsi SMN düzeylerini artırmaya çalışırken, bunu farklı mekanizmalar aracılığıyla yaparlar ve farklı uygulama yolları içerirler.
Hem Biogen’in Spinraza’sı (omurilik kanalına verilir) hem de Roche’un oral tedavisi Evrysdi, SMN2 genini hedeflerken, Novartis’in doğrudan kan dolaşımına uygulanan tek seferlik gen tedavisi Zolgensma, SMN1’in çalışan bir kopyasını sunar.
*Disease-modifying therapy (DMT) Hastalığın seyrini değiştiren tedavi. 3 tane vardır. Spinraza, Zolgensma ve Risdiplam (Evrysdi)
Semptomlar Başlamadan Önce Tedavi
Çok sayıda klinik araştırma ve gerçek dünya verileri, özellikle semptom başlangıcından önce başlandığında, erken tedavinin gecikmiş tedaviden daha iyi sonuçlar verdiği görüşünü desteklemektedir.
Evrysdi’nin 2 ayın altındaki çocukları da kapsamasıyla birlikte, tüm 3 DMT* de şu anda ABD’de hastalık belirtisi göstermeyen tüm tiplerdeki SMA hastası bebekler için kullanıma hazırdır.
Diğer ülkelerde, tek seferlik gen terapisi Zolgensma için yalnızca belirli presemptomatik çocuklar uygun olabilir ve en son onay alan Evrysdi, yalnızca 2 aylık ve daha büyük hastalar tarafından kullanılabilir.
İki yıl süren SPR1NT çalışması Zolgensma’nın SMA hastası 29 presemptomatik bebekte (6 haftalıktan küçük) güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmiştir: bu bebeklerin 14 ü muhtemelen Tip 1, 15’inin Tip 2 olabileceği öngörülmüştür (kopya sayılarına göre). Terapinin tek dozunu 32 gün içerisinde almışlardır.
Sonuçlar şunu göstermiştir: Tip1 lerin %79’u yardımsız ayakta durabilmekte, %64 ü desteksiz yürüyebilmektedir. Birçoğu bunları SMA hastası olmayan çocukların yaş aralığında gerçekleştirmiştir.
Bu sonuçların Zolgensma ile semptomlar ortaya çıktıktan sonra tedavi edilen STR1VE (NCT03306277) ve STR1VE-EU (NCT03461289) Faz 3 denemelerindeki 3-5% Tip 1 bebeklerinden çok daha iyi olduğu nörologlar tarafından not düşülmüştür.
Ayrıca, Tip 2 olması muhtemel çocukların %93’ü bağımsız yürüyebilmişlerdir ve %73’ü bunu normal yaş aralığında gerçekleştirmiştir.
Bu motor kilometre taşları, tedavi edilmeyen Tip 1 ve 2 hastalar tarafından asla elde edilemediğinden, bu bulgular, Zolgensma’nın semptomların başlangıcından önce verildiğinde SMA’nın doğal seyrine belirgin bir şekilde meydan okuma yeteneğinin altını çizdi.
Nörologlar, bu umut verici sonuçların Spinraza veya Evrysdi ile tedavi edilen presemptomatik bebeklerin denemelerinde bildirilenlere “çarpıcı şekilde benzer” olduğunu ve optimal SMN seviyelerinin “çok erken verildiğinde üç tedaviden herhangi biri ile elde edilebileceğini” öne sürdüler.
Yine de, “[SPR1NT]’e kaydedilen tüm bebekler, dozlama sırasında klinik nörolojik muayene ile ‘presemptomatik’ olmasına rağmen, tip 1 hastalık riski taşıyanlar, tip 2 grubundakilere göre “daha az iyi sonuç verdi” diye eklediler.
Çalışmanın sonunda, Tip 1’lerin 1/3’ü Bayley Motor Gelişim Testine (tüm vücut hareketlerini ölçen test) göre normal gelişimin altında kaldılar. SMA Tip 2 olması muhtemel olanlar ise normal gelişim gösterdiler.
Araştırmacılar şunu belirtmiştir “bu gözlemler ve başka tedavilerin presemptomatik çalışmaları gösteriyor ki tedaviye olumlu cevap vermesi için tedavi zamanında oluşmuş nörodejenerasyonun seviyesi ve tedavinin başlama zamanı, tedavi seçiminin kendisinden çok daha önemlidir”.
SMA tip 1 bebekler için ‘zamana karşı yarış’
Bu, özellikle hastalıkla ilişkili hasarın doğumdan önce başladığı ve kısa bir süre sonra hızla ilerlediği düşünülen SMA tip 1 riski altındaki bebekler için geçerlidir.
Nörologlar, “Bu grupta gerçekten zamana karşı bir yarış var ve terapötiklerden herhangi birinin doğumdan sonra mümkün olan en kısa sürede başlatılmasını şiddetle tavsiye ediyoruz” dedi.
Ayrıca, farklı SMN2 kopya numaralarına sahip bebeklerde fonksiyonel sonuçları tahmin edebilen biyobelirteçlerin acil ihtiyacının altını çizdiler.
Araştırmacılar şunu yazdı: Zolgensma’nın tek dozunun diğer DMT’lere göre bir avantajı var, ancak “bir kez uygulandıktan sonra tedavi geri alınamaz” ve kısa süreli toksisiteler rapor edildi ve terapi etiketine uyarı olarak eklendi.
Nörologlar, uzun vadeli risklerin belirsizliğini koruduğunu ve iki yıllık bir takibin “varsayılan bir ömür boyu tedavi için nispeten kısa” olduğunu belirterek, güvenliği değerlendirmek ve etkinliğini artırmak için daha uzun vadeli çalışmalara ihtiyaç olduğunu ekledi.
Nörologlar şöyle söyledi: “Bebekliğin amansız dejeneratif bozukluğunun tek seferlik bir tedaviyle tersine çevrilmesi olağanüstü bir başarıdır; Şimdi dikkatli takip ve biyobelirteç çalışmaları ile bu temel üzerine inşa etme zamanıdır.”
Çeviri: Sinem Kasarcı
Kaynak: Initiating Treatment Early Called More Critical Than Therapy Choice