STR1VE, ABD’deki 12 hastane ve üniversitede yapılan açık etiketli, tek kollu, tek dozlu, faz 3 bir çalışmadır. Uygun hastalar 6 aydan küçük olmalı ve bialelik SMN1 mutasyonları (delesyon veya nokta mutasyonları) ve bir veya iki SMN2 kopyası ile spinal musküler atrofiye sahip olmalıydı.
Hastalara, 30-60 dakika süreyle tek seferlik intravenöz onasemnogen abeparvovec infüzyonu (kg başına 1 • 1 × 10¹⁴ vektör genom) verildi. Ayakta hasta takibi sırasında, hastalar, 4 hafta süreyle infüzyon sonrası 7. günden başlayarak ve ardından çalışmanın sonuna kadar (18 aylık olma veya erken ayrılma) ayda bir olmak üzere haftada bir değerlendirildi.
Eş birincil etkinlik sonuçları, 18 aylık çalışma ziyaretinde 30 saniye veya daha uzun süre bağımsız oturma (Bayley-III madde 26) ve 14 aylıkken hayatta kalma (ölüm veya kalıcı ventilasyon olmaması) idi.
Güvenlik durumu, beklenmedik-ters durumların değerlendirilmesi, eşzamanlı ilaç kullanımı, fizik muayeneleri, hayati belirti değerlendirmeleri, kardiyak (kalp ile ilgili) değerlendirmeler ve laboratuvar verileri yoluyla değerlendirildi.
Tedavi amaçlı popülasyon için birincil etkinlik bitiş noktaları, 1. tip SMA teşhisi konmuş (SMN1’in bialelik delesyonu ve SMN2’nin iki kopyası) olan 6 aylık veya daha küçük (n = 23) tedavi görmemiş bebeklerle karşılaştırılmıştır.
START (Faz 1 Çalışması)
1. faz çalışmasında (START; NCT02122952), 1 doz onasemnogene abeparvovec tedavisi alan spinal musküler atrofi hastası 8 aydan küçük semptomatik bebekler, hastalığın doğal seyrine kıyasla hayatta kalarak gelişme gösterdi ve hastalar kalıcı ventilasyona ihtiyaç duymadı ve tedavi edilmemiş SMA hastası olan bebeklerde beklenmeyen motor kilometre taşı ilerlemeleri gösterdi.
Tedaviyle ortaya çıkan en yaygın yan etkisel durumlar (12 hastanın 6’sı [% 55]) üst solunum yolu enfeksiyonu, kusma, pireksi, kabızlık ve pnömoni olarak kayda geçti ve dikkate değer güvenlik sinyalleri, yüksek aminotransferazlar, trombositopeni ve kardiyotoksisiteyi içeriyordu. Bu hastalarda uzun vadeli güvenlik ve etkililik değerlendirmesi devam etmektedir (çalışma LT-001, NCT03421977).
11 Haziran 2020 itibariyle, terapötik doz grubundaki 10 bebek, ortalama 5.2 yaşında ve daha önce ulaşılan gelişim kilometre taşlarını korudu . Bu 10 hastadan 4’ü en son takipte Nusinersen alıyordu. Yalnızca ciddi yan etki olayları ve özel ilgi alanına giren yan etkiler değerlendirilmesine rağmen, yeni güvenlik sinyali görülmedi.
Onasemnogene abeparvovec, START çalışmasının sonuçlarına göre ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı aldı.
Makaledeki Çalışma: STR1VE (3. faz çalışması)
STR1VE Faz 3 çalışmasında, 6 aydan küçük semptomatik bebekler için onasemnogene abeparvovec’in güvenliği ve etkililiği değerlendirildi.
Onasamnogene abeparvovec 30-60 dakika süren bir infüzyonla periferik damara verilir. START çalışmasında yüksek aminotransferanz raporlandığından hastalar prednisolone kullandı.
Çalışmadaki hastaların;
Yaşları 0.5 ay ila 5.9 ay arasında değişmekte olup onasemnogene abeparvovec tedavisini aldıklarında yaş ortalaması 3.7 aydı.
Semptomlarının başladığı ortalama yaş 1.9 aylıktı.
Tanı aldığı ortalama yaş 56.1 günlüktü.
Başlangıçta 22 hastadan 22’si de (%100) ince sıvıları yutabiliyordu. 22 hastadan hiçbirinin (%0) beslenme desteği yoktu. 22 hastadan hiçbiri (%0) ventilatör desteğine ihtiyaç duymuyordu.
Başlangıç CHOP-INTEND skorları 18 ila 52 arasındaydı ve ortalaması 32 idi.
Çalışmaya kaydolan tüm hastalar semptomatikti (semptomları başlamış), ince sıvıları yutabiliyordu, hiçbir hasta ağızsal olmayan beslenmeye veya solunum desteğine ihtiyaç duymuyordu
Çalışma için 26 hasta tarandı, bunlardan 4’ü uygun olmadı. Bu 4 hastadan 1’i ani kalp durmasına bağlı vefat etti, 1’i üçüncü yüzdelik dilimden daha düşük vücut ağırlığına sahipti, 2’sinin aspirasyon işaretleri vardı veya kalınlaştırılmamış sıvıları tolare edemiyorlardı. 22 hasta çalışmaya katıldı, 22 hastaya onasemnogene abeparvovec verildi. Bu hastalardan 3’ü tedaviye devam etmedi (1’i olumsuz gelişmeden ötürü, 1’i vefat etti, 1’i çalışmadan çekildi). 19 hasta 18 aylık olduklarında çalışmayı tamamladı. Çalışmaya devam etmeyen 3 hasta da dahil olmak üzere birincil amaç tedavi etmek analizi 22 hasta içerdi.
22 hastadan 19’u (%86) çalışmayı tamamladı. 3 hastadan 2’si 14 aylık olmadan önce çalışmaya devam edemedi, 1 hasta 7.8 aylıkken solunum yetmezliğinden vefat etti, tedaviye bağlı olmadığı düşünüldü. 1 hastanın ebeveynleri, hasta 11 aylıkken kalıcı ventilasyona ihtiyaç duyduktan sonra, 11.9 aylık olduğunda izinlerini geri çektiler. Diğer hasta 18 aylık olduğunda ciddi olumsuz gelişme (solunum bozukluğu) yaşadığı için çalışmadan ayrıldı ama bu hasta yaşadığı ve 18 aylıkken kalıcı solunum desteğine ihtiyaç duymadığı için 18 aylıkta kalıcı solunum desteğine ihtiyaç duymayan ve hayattta olarak ilave edildi.
22 hastadan 13’ü (%59) 18 aylık olduklarında 30 saniye veya daha fazla bağımsız oturabildi. Bir hasta da 16 aylıkken oturabilmişti ama 18 aylıkken işbirliği yapmıyordu, o yüzden bu hasta birincil sonlanım noktasını karşılamış olarak değerlendirilmedi.
Bu bağımsız oturabilen 14 hasta için bağımsız oturmayı başardıkları ortalama yaş 12.6 aydı.
22 hastadan 20’si (%91) 14 aylık olduklarında kalıcı ventilasyona ihtiyaç duymadan hayatta kalmıştı, bu oran karşılaştırılan tarihsel kohortta 6 hastanın 23’ü (%26) şeklindeydi.
18 aylık olduklarında, 18 hasta (%82) solunum desteği kullanmıyordu ve bu oran karşılaştırılan tarihsel kohortta 23 hastadan 0 hasta (%0) şeklindeydi.
Çalışmadaki 15 hasta (%68) STR1VE çalışması süresince hiçbir zaman non-invazif solunum desteğine ihtiyaç duymadı.
9 hasta (%41) gelişmeye devam etti.
14 hasta (%64) 18 aylıkla uyumlu bir kiloyu sağladı.
3 hasta (%14), 18 aylık olduklarında veya çalışmadan çekilme zamanında ağızsal olmayan beslenme desteği kullandı. 2 hasta gastrostomi tüpü yerleştirme prosedürü geçirdi, bir hasta vefat ettiğinde nasojejunal tüple beslenme desteği kullanıyordu.
Başka 4 hasta, çalışma süresince geçici bir süre (6 ila 91 gün arası) ağızsal olmayan beslenme desteği kullandı ama çalışma bitiminde ihtiyaç duymadılar.
15 hasta (%68) çalışma boyunca hiçbir zaman beslenme desteğine ihtiyaç duymadı.
12 hasta (%55) 18 aylık olduklarında ince veya çok ince sıvılarla test edildiklerinde normal veya fonksiyonel yutkunma sonucu aldı.
7 başka hasta (%32) 18 aylık olduklarında yapılan yutkunma testinde, ince veya çok ince sıvılarla test edildiklerinde normal veya fonksiyonel yutkunma sonucu aldı ama ince ve çok ince sıvılar dışında yutamıyorlardı.
19 hastanın tamamı yutkunma testiyle çalışma sonunda oral besleniyordu ve oral alımı olan bu 17 hasta 18 aylıkta değerlendirildiğinde, günlük alımlarının %76 ila %100 arasında olduğu raporlandı.
19 hasta (%86) en az bir motor gelişimsel basamağa ulaştı.
21 hasta (%95) CHOP-INTEND’de 40 puan ve üzeri skor aldı.
14 hasta (%64) CHOP-INTEND’de 50 puan ve üzeri skor aldı.
5 hasta (%23) CHOP-INTEND’de 60 puan ve üzeri skor aldı.
Çoğu hasta dozdan bir ay sonra başlamak üzere 18 aylık olana kadar motor fonksiyonda (kaba motor ve ince motor alt testlerinde) gelişme gösterdi.
10.5 aylık olduklarında çoğu hasta (21 hasta: %95) hayattaydı.
2 ölüm raporlandı, ikisi de tedaviyle ilgili değil diye düşünüldü. Biri hasta taraması sırasında daha kayıt olmadan veya tedavi edilmeden vefat etmişti, diğeri de solunum bozukluğuna bağlı olarak vefat etti.
Kaydolan 22 hastanın hepsi yan etki yaşadı. Bunlardan 3’ü onasemnogene abeparvovec’e bağlı olduğu düşünülen ciddi yan etkiler yaşadı. Bu 3 hastadan 2’sinin hepatik aminotransferaz enzim seviyeleri yükseldi ve 1’i hidrosefali geçirdi, şant yerleştirildi.
En sık raporlanan yan etkiler (bronşiyolitis, pnömani (zatürre), solunum bozukluğu, solunum sibsisyal virüsü bronşiyolitisi) onasemnogene abeparvovec’e bağlı olarak düşünülmedi.
En sık rastlanan olumsuz gelişme pireksi idi ve 2 hastada dozlanmadan 1 hafta sonra gerçekleşti.
Kaynak : https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(21)00001-6/fulltext
Day JW, Finkel RS, Chiriboga CA, Connolly AM, Crawford TO, Darras BT, Iannaccone ST, Kuntz NL, Peña LDM, Shieh PB, Smith EC, Kwon JM, Zaidman CM, Schultz M, Feltner DE, Tauscher-Wisniewski S, Ouyang H, Chand DH, Sproule DM, Macek TA, Mendell JR. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy in patients with two copies of SMN2 (STR1VE): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021 Apr;20(4):284-293. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00001-6. Epub 2021 Mar 17. PMID: 33743238.
Yasal Uyarı: Yayınlanan sayfanın / haberin tüm hakları SMA Benimle Yürü Derneği’ne aittir. Kaynak gösterilse veya aktif bir bağlantı verilse dahi sayfanın / haberin tamamı ya da bir bölümü kesinlikle kullanılamaz. Kullananlar hakkında yasal işlem başlatılır.