Bu sayfada Avrupa İlaç Kurumu (EMA) tarafından yayınlanan “Zolgensma Product Information” (Zolgensma Ürün Bilgisi) dokümanınından önce çıkan bölümler bulunmaktadır.
Zolgensma Ürün Bilgisi, ticari adı Zolgensma, etken maddesinin adı onasemnogene abeparvovec olan gen tedavisinin hangi hastalarda kullanılabileceği, yapılan denemelerde elde edilen veriler, güvenlik bilgisi ve yan etkiler, biyo-dağılım, klinik çalışmalar öncesinde hayvanlardaki denemelerde elde edilen sonuçları içeren ayrıntılı bir dosyadır.
Dosyanın orijinali şu adrestedir: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zolgensma-epar-product-information_en.pdf
Tedavi için endikasyonlar
Zolgensma aşağıdakilerin tedavisi için endikedir:
- SMN1 geninin çift-alelli mutasyonlarına sahip olan ve klinik olarak 1. tip SMA teşhisi konan 5q SMA hastalarında veya
- SMN1 geninin çift-alelli mutasyonlarına sahip olan ve aynı zamanda SMN2 geninden 3 kopyaya kadar sahip olan 5q SMA hastalarında
Çocuklar Üzerindeki Çalışmalar
Zolgensma’nın etken maddesi olan onasemnogene abeparvovec’ın güvenlik ve etkinliği prematüre bebekler (erken doğmuş bebekler) üzerinde henüz belirli değildir. Bu konu hakkında bir veri henüz yoktur. Etken maddenin uygulanması oldukça dikkatli ilerletilmelidir. Zolgensma tedavisiyle beraber kullanılan kortikosteroidler nörolojik gelişmeye zarar verici nitelikte olabilir.
2 yaş ve üzeri veya vücut ağırlığı 13,5 kg’ın üzerinde olan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu hastalarda onasemnogene abeparvovec’in güvenliği ve etkililiği belirlenmemiştir.
SMA, motor nöronlarda ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarla sonuçlanır. Belirti göstermiş olan hastalarda onasemnogene abeparvovec’in yararı, tedavi sırasındaki hastalık yükünün derecesine bağlıdır. Daha erken tedavi olanlar potansiyel olarak daha fazla fayda görürler. Hastalığı ilerlemiş, semptomatik SMA hastaları, sağlıklı akranları ile aynı kaba motor gelişimini gösteremezken, tedaviyi aldığı zamanda hastalığının ilerlemesine bağlı olarak, gen yenileme tedavisinden klinik olarak faydalanabilirler.
Tedaviyi uygulayan hekim, derin kas güçsüzlüğü ve solunum yetmezliği olan hastalarda, kalıcı ventilasyon uygulanan hastalarda ve yutkunamayan hastalarda yararın ciddi şekilde azaldığını dikkate almalıdır. Fayda / risk açısından incelendiğinde tedavi, hastalığı ilerlemiş olan, solunum cihazına bağlı yaşamak zorunda kalan hastalar için ve gelişim gösteremeyen hastalar için veri sunmamaktadır.
Tedavinin dozaj aşımı ile alakalı bir veri bulunmamaktadır. Bağışıklık sistemi tepkilerini anlayabilmek için, prednisolone dozunun ayarlanması, yakından sürdürülen klinik gözlem ve laboratuvar sonuçlarının incelenmesi (klinik kimya ve hematoloji) tavsiye edilmektedir.
Klinik Güvenlik ve Etki İncelemeleri
AVXS-101-CL-303: 1.Tip SMA Hastalarında Uygulanan 3. Faz Çalışması
AVXS-101-CL-303, üçüncü aşamasında olan, damar yoluyla tek bir koldan ve tek bir sefer uygulanan açık etiketli klinik denemedir. Çalışmaya 22 tane 1. tip SMA hastası katılmıştır. Hastaların yaşları 0,5 ve 5,9 ay arasında değişmektedir. Hastaların üçü araştırmaya devam etmemiştir ve bu hastaların ikisi vefat etmiş veya kalıcı olarak solunum cihazına bağlanmıştır. Araştırmaya devam eden hastalar herhangi bir durumla karşılaşmadan (ölüm veya kalıcı olarak solunum cihazına bağlanma) 14 aya ulaşmışlardır.
Bu denemedeki en az 30 saniye desteksiz oturma aşamasına gelebilen 14 hastadan bu noktaya ilk geldiklerindeki ortalama yaşları 12,5 aydı (aralık: 9,2 ila 18 ay). 13 hasta buna 18. ayda ulaşmıştı; birisi 16 aylıkken ulaştı fakat 18. ayda bu gelişim teyit edilemedi. Üç hasta hiçbir motor ilerlemesi göstermedi ve hastaların 6’sı 18. aydaki nihai ziyaretten önce azami gelişim olarak sadece baş kontrolüne ulaşabildi.
Motor fonksiyonu iyileşmeleri CHOP INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) ölçeği ile de değerlendirildi. Hastaların 21’i (%95,5) 40 veya daha üzerinde bir CHOP-INTEND puanına ulaşabildiler; 14’ü (%65’ü) 50 veya daha üzerinde bir puana erişirken 5 tanesinin puanı 60 veya daha üstüne çıktı. Tedavi edilmeyen 1. tip SMA hastaları asla 40 veya daha üzeri puana ulaşamazlar. Bazı hastalarda CHOP-INTEND’in sabitlenmesine rağmen motor fonksiyonu ilerlemeleri görülebilmiştir.
AVXS-101-CL-101: 1.Tip SMA Hastalarında Uygulanan 1. Faz Çalışması
3. fazda edinilen bilgiler araştırmanın birinci aşaması olan AVXS-101-CL-101 (1. tip SMA hastalarında yürütülen 1. faz denemesi) ile örtüşmektedir. Bu birinci faz aşamasında tedavi, kilosu 2.6 ve 8.5 arası değişen 0,9 ila 7,9 aylık 12 hasta üzerinde uygulanmıştı. Katılan tüm hastalar herhangi bir olumsuz durumla karşılaşmadan 14 aya ulaşmıştı. Araştırmanın sonunda (24 aylık dönemde) tüm hastalar herhangi bir olumsuz durum ile karşılaşmadan araştırma tamamlanmıştı (SMA’nın doğal seyrinde bu oran %8’dir).
24 aylık dönemden sonra başlanan takip döneminde 12 hasta arasından 10’u destek almadan 10 saniyeden fazla oturabilmiş, 9 hasta destek almadan 30 saniyeden fazla oturabilmiş ve 2 hasta destek almadan yerden kalkıp yürüyebilmiştir. 12 hastadan 1’I 24 aylık olana kadar kafasını kontrol edememiştir. CL – 101 araştırması kapsamında tedavi gören 12 hastadan 10’u uzun vadeli çalışma gereğince (doz alımından 5,7 yıl sonrasına kadar) incelenmesi söz konusudur. Bu hastalar, biraz önce sayılan tüm gelişim aşamalarını göstermekle beraber yeni gelişim aşamaları da kaydetmiştir; yardım ile oturabilme veya yardım aldıktan sonra ayakta durabilme ve desteksiz yürüyebilme gibi. 10 hastanın 4’ü Spinraza tedavisi de alarak uzun vadeli çalışmaya devam etmiştir. Bu nedenle, etkililiğin sürdürülmesi ve kilometre taşlarına ulaşılması, tüm hastalarda yalnızca onasemnogene abeparvovec’e atfedilemez. Hastaların 2’si Spinraza tedavisi almamasına rağmen yardım alarak ayağa kalkabilmeyi de başarabilmişlerdir.
AVXS-101-CL-304: “Semptom-Öncesi” SMA Hastalarında Yapılan 3. Faz Çalışması
CL-304 günümüzde dünya genelinde sürdürülen, açık etiketli, tek koldan ve tek doz şeklinde, henüz hiç hastalık belirti göstermemiş olan yenidoğan bebeklere (6 haftalık) uygulanan bir çalışmadır. İlk grupta SMN2 kopya geni sayısı 2 olan 12 hasta bulunmakta iken ikinci grupta SMN2 kopya geni sayısı 3 olan 15 hasta vardır.
1. Grup
Çalışmaya katılan grup 6 aylıktan 18,6 aylığa uzanan bir yaş aralığında olup, ortalama 10,5 ay kadar çalışmaya devam etmiştir (5,1 ay ve 18,0 ay arasında). Tüm katılımcılar hayattadır ve solunum makinesine bağlanmadan yaşamaktadırlar. 8 hasta kendi başına desteksiz olarak 30 saniyeden fazla oturabilme yetisi göstermiştir (yaşları 6,4 ve 11,8 aylık arası). Bu sekiz katılımcının 7’si 9,2 aylık olmadan bu yetiyi gösterebilmişlerdir. 4 hasta yalnız başına yürüyebilmiştir. 12 hasta ise 60’ın üstünde olan bir CHOP INTEND puanına ulaşmıştır.
2. Grup
Çalışmaya katılan grup 3,3 aylıktan 15,1 aylığa uzanan bir yaş aralığındadır. Tüm katılımcılar hayattadır ve solunum makinesine bağlanmadan yaşamaktadır. Denemedeki 15 hastanın 10’u destek almaksızın en az 30 saniye oturabilmektedir. 4 hasta kendi başına 3 saniyeden fazla ayakta durabilmektedir. 2 hasta kendi başına 5 adım atabilecek şekilde gelişim göstermiştir. Araştırmanın aşamaları tamamlanmadığından devam tedavilerin sonuçlarını iletmek şu an için mümkün değildir.
Zolgensma tedavisi SMN1 geninin çift alleli mutasyonuna sahip olan ve sadece bir SMN2 geni kopyasına sahip olan hastalarda çalışılmamıştır. Bu ürün ‘şartlı onay’ almıştır. Bu, bu tıbbi ürünle ilgili daha fazla kanıtın beklendiği anlamına gelir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA) bu tıbbi ürünle ilgili yeni bilgileri en azından her yıl gözden geçirecek ve bu SmPC, gerektiği şekilde güncellenecektir.
Biyolojik dağılım
Biyolojik dağılım, onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) infüzyonundan (1.1 x 1014 vg / kg dozu) sonra sırasıyla 5,7 ay ve 1,7 aylıkken ölen iki hastada değerlendirildi. Her iki vaka da en yüksek vektör DNA seviyelerinin karaciğerde bulunduğunu gösterdi. Dalak, kalp, pankreas, kasık lenf düğümü, iskelet kasları, periferik sinirler, böbrek, akciğer, bağırsaklar, omurilik, beyin ve timusta da vektör DNA tespit edildi. SMN proteini için immün boyama metodu, spinal motor nöronlarda, beynin nöronal ve glial hücrelerinde ve değerlendirilen kalp, karaciğer, iskelet kasları ve diğer dokularda genelleştirilmiş SMN ekspresyonu gösterdi.
Klinik çalışma öncesindeki güvenlik verileri
Yeni doğan farelerde intravenöz (damardan) uygulamayı takiben, vektör ve transgen, genel olarak kalp ve karaciğerde görülen en yüksek ekspresyon ile, beyinde ve omurilikte ise önemli ekspresyon ile geniş çapta vücuda dağıtıldı.
Pivotal 3 aylık fare toksikoloji çalışmalarında, tanımlanan ana hedef toksisite organları kalp ve karaciğerdi. Kalbin ventriküllerinde onasemnogen abeparvovec ile ilişkili bulgular, doza bağlı inflamasyon, ödem ve fibrozdan oluşuyordu. Kalp kulakçıklarında iltihaplanma, tromboz, miyokardiyal dejenerasyon / nekroz ve fibroplazi gözlendi.
Not: Çeviri için Ayça Şahin’e teşekkür ederiz.
Zolgensma sayfamıza ulaşmak için tıklayınız.
Zolgensma onayı ile ilgili haberimize ulaşmak için tıklayınız.