Amerikan FDA kurumunun Zolgensma ile ilgili 1. tip SMA hastalarında onaylanması kararı yaklaşırken bu gen tedavisinin klinik denemelerinin hastalığın bütün tiplerinde fayda gösterdiği anlaşılıyor. O faydalar ve hareket kazanımları bu ilacın geniş bir etiket almasını, geniş bir banttaki hastalar için onaylanmasını sağlayabilir.
Zolgensma’yı geliştiren AveXis şirketinin başkanı David Lennon şunları söyledi:
İlacın 1. tip SMA hastalarında gözlemlenen etkisinin tutarlı ve benzer bir şekilde 2. ve 3. tip hastalarda da tekrarlandığını görüyoruz.
FDA onayı 1. tip SMA hastalarında yürütülen ve gerek hayatta kalma oranı gerekse hareket fonksiyonlarında gelişmelerin görüldüğü 1. faz denemesine (NCT02122952) dayanıyor. O denemede 6 aylık veya daha küçük olup hastalığın belirtilerini göstermiş olan hastalar yer almışlardı. Fakat bu ay içinde Amerikan Nöroloji Kongresi’nin yıllık toplantısında sunulan veriler Zolgensma’nın diğer SMA tiplerinde de faydalı olacağını gösterdi. Lennon ilaveten şunları söyledi:
Zolgensma’nın 2. tip hastalarda faydalı olacağından ve oradan projeksiyon ile 3. tip hastalarda da muhtemelen faydalı olacağından eminiz. AveXis ve Novartis şirketleri FDA’daki yetkililere geniş bir onayı destekleyecek bütün deneme verilerini veriyorlar. Görüşmeler oldukça verimli geçiyor.
Bu tedavinin tek seferlik oluşunun çok pahalı olmasına yol açacağı biliniyor. Bu nedenle milyon dolar seviyesinde bir fiyat bekleniyor. Konunun ayrıntıları bu ayki FDA onayının ardından ortaya çıkacak.
İlacın fiyatı ve sigorta şirketleriyle yaptıkları çalışmalar konusunda David Lennon’ın açıklamaları şöyle:
Bu konudaki çalışmalarımız ödeme şirketleriyle çalışmayı ve onların Zolgensma’yı kapsayabilecekleri poliçeleri, kontratları kurgulamayı içeriyor. Hasta destek programlarımız yoluyla Zolgensma tedavisine ulaşmak isteyen hastalara da destek vereceğiz. İlk aşamada AveXis 3 ila 5 yıllık bir taksitli ödeme planı sunmayı öngörüyor, aynı şekilde tedaviye cevap vermeyen hastalar için sigorta şirketlerine paranın iadesine de imkan tanınacak. Eğer bir hasta ölürse veya makineye bağımlı hale gelirse, geri ödeme yapacağız.
2. Tip Hastalardaki Kazanımlar
SMA hastalığı bilindiği üzere SMN1 genindeki bozukluklardan kaynaklanıyor. Bunların neticesinde SMA proteini azalıyor ve motor sinir hücreleri kaybedilmeye başlanıyor, kaz zayıflığı ve erime oluşuyor. Zolgensma, AAV9 adlı genetik yapısı değiştirilmiş bir virüs kullanarak sağlıklı bir SMN1 genini hastaya aktarıyor. Bu sayede yeterli SMN proteini üretilebilmiş oluyor.
Zolgensma’nın protein seviyesini arttırdığını doğrulamak için araştırmacılar 3. faz denemesine dahil olmuş olup vefat eden bir hastanın beyin, omurilik ve çevre organlarındaki protein seviyesini ölçtüler. Bu hasta STRIVE kod adlı 3. faz denemesine (NCT03306277) katılmıştı ve ilaçla ilgili olmadığı düşünülen bir solunum yetmezliği nedeniyle kaybedilmişti. Bütün bu veriler Novartis şirketinin 2019’un 1. çeyreğine ait yatırımcı sunumunda ve MDA konferansında paylaşılmıştı.
Bu analiz gösterdi ki, ilacın damardan verilmesinin ardından SMN proteini seviyeleri sağlıklı çocukların özellikle motor nöron hücrelerindeki ile denk bir noktaya geliyor. Lennon bunu şu şekilde ifade etti:
Esasen SMN proteinin ifadesinin (üretiminin) gen tedavisi sayesinde normal seviyelere geldiğini görüyoruz.
Hastalığın en yaygın ve ağır şekli olan 1. tip SMA hastası bebekler Zolgensma’yı damardan enjeksiyon yoluyla alıyorlar, fakat diğer tiplerdeki hastalar intratekal (omurilik sıvısı) yoldan almaktalar. İntratekal yöntem daha az dozlara imkan tanıyan, daha doğrudan bir yaklaşımdır. AveXis’in başkanı Lennon bu konuda şunları aktardı:
Yapmaya çalıştığımız şey ilacın formülasyonuyla ilgili bilimsel bir yaklaşıma sahip olmaktır. SMA hastası hayvanla modellerinde ve insanlardaki veriler gösteriyor ki yüksek SMN seviyeleri çevre dokularda yaşamın çok erken dönemlerinde, yani bebeğin ilk haftalarında ve aylarında gerekmektedir. Dha sonraları SMN proteini seviyesi gitgide düşmektedir. Bebeklerden erken aşamada damardan verme yaklaşımımız, vücutta yüksek seviyedeki SMN proteinini yükleyerek işte bu biyolojik durumu kopyalamayı amaçlamaktadır. Daha büyük hastalarda intratekal (omurilik sıvısından) iğne yöntemi SMN’yi en çok ihtiyaç duyulduğu yere aktarmak için kullanılmaktadır bu yer de omurgadaki motor nöronlarıdır.
Omurilik sıvısına enjeksiyon yoluyla ilacın verilmesi 1. faz denemesi olan STRONG’da (NCT03381729) gerçekleştirilmektedir. Bu denemede 5 yaşından küçük olan ve oturabilmekte olup ayağa kalkamayan veya yürüyemeyen 2. tip SMA hastaları bulunmaktadır. ABD’deki çok sayıda merkezde yürütülen bu klinik denemenin olumlu sonuçları ilk kez bu yılki AAN toplantısında sunulmuştu.
Lennon şunları ekledi:
Gördüğümüz şey şu ki hastaların yarısı Hammersmith ölçeğine göre en azından 3 puanlık bir artış yaşadılar, ki bu da gördükleri fonksiyonel iyileşmenin bir belirtisidir. Üç puanlık bir iyileşmenin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmektedir. Hızlı şekilde ciddi faydalar görüyoruz. Pek çok hasta tedavinin ilk aylarında ilaca cevap veriyor ve şu ana kadar çok az sayıda yan etki görüldü.
En önemlisi de çok sayıda hastamız iyileşme kaydederek oturma, emekleme, ayakta durma, destekli ya da desteksiz ayakta durma ve hatta yürüme gibi kazanımlar sağlamış olmasıdır. İki tanesi desteksiz ayakta durabiliyor, birisi bağımsız yürüyebiliyor, biri de destekli yürüyebiliyor. Daha küçük hastalarda daha büyük olanlara göre biraz daha fazla gelişim görüldü.
Tedavi edilen çocuklar iki gruba ayrılmış ve sonuçlar buna göre kıyaslanmıştı.. 6 ila 24 ay arasındakiler ve 2 ila 5 yaş arasındakiler. Daha küçük olan grupta kesinlikle daha iyi sonuçlar gördük ve daha fazla hareket kilometretaşına ulaşıldı. Buradan da tedaviye ne kadar erken başlanırsa o kadar başarılı olacağı tekrar görünmüş oldu.
2. tip hastalarda yürütülen STRONG denemesindeki bu başarılı sonuçlar erken bir noktada olunmasına rağmen gerçekten başarılı olunduğuna işaret ediyor. Şimdi bu deneme üçüncü bir grup ile genişletilecek ve bu yeni eklenen hastalara “C Grubu” dozu verilecek. Olumlu sonuçların bir diğer deneme olan REACH kod adlı denemeye dair fikir vermesi bekleniyor. REACH denemesinde tüm tiplerden 18 yaşına kadar olan hastalarda bu ilaç denenecek.
Bütün tiplerden seçilen ve en fazla 6 haftalık pre-semptomatik (henüz hastalığın belirtilerini göstermemiş) bebeklerde yürütülecek bir 3. faz denemesi olan SPRINT için de hasta kayıtları devam ediyor. Bu denemenin çok erken bulguları da kendi kendine solunum ve beslenme gibi bazı kazanımlar yaşandığını gösterdi. Benzer şekilde START (NCT03421977) kod adlı uzatma çalışmasının 24 aylık sonuçları da denemelerin 1. fazında ilacı alan 10 hastada motor kabiliyetlerinin hiç kaybedilmediğini gösterdi.
Kombinasyon tedavilerinin faydası az
Günümüzde Spinraza FDA’dan onay almış olan ve bütün SMA hastalarını tedavi edecek olan “hastalık-değiştirici” tek tedavidir. Spinraza Zolgensma’dan farklı bir şekilde çalışır; yaptığı şey SMN proteini seviyelerini arttırmak için yedek gen de denilen SMN2 geninin kararlı ve nitelikli protein üretme kabiliyetini devreye sokmaktır.
AveXis şirketinin başkanı Lennon’un iki ilacın birlikte kullanılması konusundaki demeçleri ise şöyle:
START kod adlı denemede Zolgensma ile tedavi edilen üç çocuğa daha sonradan Spinraza da verildi. Bu şekilde kombinasyon tedavisine başvurma kararı tamamen hastanın, ailesinin ve doktorun kararıydı. Çünkü biz AveXis olarak SMN seviyesini daha fazla arttırmanın daha iyi sonuçlar vereceği yönünde biyolojik bir gerekçe görmüyoruz.
Denemeye katılan hastaların arasında kazandığı hareket kabiliyetini (kilometretaşını) kaybeden olmadı. Bize göre bir tedaviye diğerini ilave ederek elde edilecek faydayı gösteren anlamlı bir hikaye henüz yaşanmadı.
Lennon son olarak şunları ifade etti:
Spinraza sayesinde ilave hareket becerilerinin kazanılıp kazanılmayacağı konusu SMA topluluğu için hâlâ açık bir sorudur. Diğer yandan Spinraza’nın gen tedavisine ilaveten nasıl fayda sağlayacağını değerlendirme konusuna devam edeceğiz.
Yazının orijinalini okumak için tıklayınız.